喹诺酮类药物的软骨毒性

作者:疾病防治

  

  喹诺酮(quinolones,QNS)类抗菌药的动物软骨毒性作用已确定无疑。但是,QNS类药物能否在孕妇及儿科安全应用一直是个悬而末决的问题。该类药物对胎儿及儿童骨骼生长发育的影响如何,各国均持慎重态度,以避免在若干年后出现反应停事件样的悲剧。
1.动物实验在大鼠、小鼠、猪、犬、兔和猴等动物实验中均显示QNS类药物有关节软骨毒性作用。不同种属动物对QNS类药物的软骨毒性敏感性不同,迄今为止的几种实验动物中,犬是对QNS类药物软骨毒性最敏感的动物。同时QNS类药物的软骨毒性作用也显示明显的年龄差异性,年龄越小,给药后出现关节损伤越快、越重,而成年动物很少出现关节损伤。另外不同的QNS类药物的关节软骨毒性大小有差别。不同实验中的药物毒性大小也有差别,可能与动物对药物的敏感性不同有关,也与药物的生物利用度、药物的代谢动力学及靶组织的药物浓度有关。通过观察应用QNS类药物的动物关节软骨形态学变化,进一步确定了此类药物的软骨损害作用。表现为软骨基质丢失,扩大形成空腔,软骨纤维和软骨细胞聚集在软骨中央带周围。软骨细胞坏死。滑膜绒毛细胞增生,基质大片液化,其中非硫酸盐软骨素完全消失。胶原I稳定,胶原2水平明显下降,胶原纤维数量减少。
2.人体应用
2.1体外试验Mont等,观察了环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX)在体外对成人软骨细胞的作用。由于正常临床应用的CPLX的血浆水平是5.0mg/L,故选择0.5、5.O、50mg/L3个浓度,结果成人软骨细胞在0,5和50mg/L浓度明显减少,在5.0mg/L浓度有轻度抑制,同时也提出个体基因型不同可能对低浓度CPLX的敏感性不同。他们的研究虽没有形态学变化(认为与培养技术有关),但也明确揭示CPLX在体外影响成人软骨细胞的增殖。
2.2临床应用临床应用QNS类药物引起关节病的发生率不高,且多是可逆性的,如在健康志愿成年及未成年人应用QNS类药物的关节病发生率不到0.5%。Chysjy回顾了儿科用LPLX634例,年龄3d—17a,平均po剂量25.2mg/kg,持续时间1—880d结果8例(1.3%)出现关节病,均为女性,通过减量或停药恢复。英国皇家贝尔费斯特医院对儿童囊性纤维症患者PoCPLX的安全性进行了试验,治疗3一18a患儿37例,剂量10—28.2mg/(kg•d),仅l例(2.7%)12a,女孩出现腕、踝关节痛,但无肿胀,停药消失。Kubin总结1113例纤维囊性病患者服用CPLX治疗出现可逆性关节病36例(3.2%)但Chevaklier等报告1例不可逆性关节损害:患儿男性17a,因阑尾炎后感染且对阿莫西林过敏而用培氟沙星(pefloxacin,PFLX)治疗,1mo后关节疼痛,当时X线检查正常,停药后仍发展出现多个关节的肿胀、疼痛和活动受限,X线检查示关节软骨表面破坏,关节腔狭窄,患者在2a生长明显缓慢,病变持续发展3a,最后行双膝及右髋关节置换术。到目前为止、人类用PFLX关节病发生率最高,如Pertuiset等用PFLX治疗囊性纤维病63例,发生关节病9例,而同期用氧氟沙星(ofloxaicn,OFLX)治疗者无关节病发生。相对而言,临床也有显示QNS类药物安全的前瞻研究,如Adam观察0.1一lla的小儿50例,po荼啶酸10—815d,剂量;50mg/(kg•d),临床观察及X线捡查均未见异常,身高无影响。另有研究发现孕妇poCIX后胎儿软骨中的药物浓度高于胎儿血浆药物浓度、虽然胎儿软骨大体观察及光镜捡查均无异常,但超微结构发生了与动物软骨相同的病理形态学变化即软骨细胞的变性和基质的丢失。
3.讨论
各种有活性的QNS类药物在动物实验中的产生一定的关节软骨毒性,这种关节软骨毒性的机制还未完全清楚,Burkhardt等发现此类药物可以干扰基质成分即氨基葡萄糖、胶原、蛋白等分泌及合成,且呈浓度依赖性。又因为软骨的超微结构变化有线粒体和内质网的肿胀,扩张及空泡变,推测是QNS类药物破坏线粒体DNA的代射:,使DNA合成与分化障碍,从而细胞发生退形性变及坏死。基质中胶原是支架,蛋白多糖充填其中使其稳固。任何部分丢失可导致整个系统紊乱。如果胶原纤维减少、断裂,在压力相作用下可生产裂痕、发展将出现关节软骨表面溃疡、糜烂,现场行走困难甚至不能行动。还有研究确定与钙、镁离子缺乏有关,因为软骨细胞对2型胶原和纤维的粘附必需mg2+’和Ca2+的参与,受体表达也需要二价阳离子,而QNS类药物积聚在软骨细胞与钙或镁离子形成整合,影响电解质平衡,使软骨细胞的受体接受器减少,因此受体(包括p1、a5pl、avp3及a3)表达明显减少,必将影响软骨细胞的活化、分化和增殖。如ScahImann等用缺镁饮食喂养大鼠9d,然后喂OFLX并与常饮食组比较,结果缺镁饮食组关节软骨损害明显高于对照组。但软骨毒性的首发因素尚待确定。
QNS类药物在儿科及孕妇需谨慎应用、除非有严重的危及生命的感染或多重耐药的感染。因为QNS类药物在体外对成人的软骨细胞有抑制作用,临床上确QNS药物引起关节病的报告,孕妇用药后的胎儿软骨超微结构发生了与动物软骨相同的病理形态学变化,且受损的软骨细胞再生力很弱,可引起关节畴形。虽然关节病发生率不高,但其远期影响有多大很难确定。临床、X线及MRI检查正常者,病理及组织学有无改变、有改变者能否恢复等等,需经密切观察和长期随访来不断认识QNS类药物对孕妇、儿童及未成人的安全性。

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